Глубина тонких линий (на 19%) и общая площадь морщин (на 14%) значительно уменьшились, кожа стала более гладкой (индекс шероховатости уменьшился на 25%), а тон кожи стал более равномерным (на 21%) (рис. 2).
Ретинол крем для лица
Майя Валерьевна Голдобина
Дерматолог, косметолог, член EADV, IDS
Витамин А широко используется в косметической и фармацевтической промышленности для производства средств по уходу и лечению кожи с повышенной секрецией кожного сала и признаками старения. Эти совершенно разные состояния отличаются по своей клинической картине и патогенезу, но в обоих случаях витамин А очень полезен 1.
Эра применения витамина А в дерматологии связана с Альбертом Клигманом. В 1969 году он показал положительные результаты применения третиноина (полностью транс-ретиноевой кислоты) в лечении акне. Дальнейшие исследования привели к появлению в 1971 году первого коммерчески доступного средства для лечения акне с третиноином (0,1%): Ретин-А, который до сих пор продается на рынке.
При акне клинический эффект витамина А в основном связан с его способностью подавлять секреторную активность сальных желез, поскольку они создают благоприятную среду для роста патогенной микрофлоры (в основном Cutibacterium acne, а также стафилококков и стрептококков), которая составляет основу этой хронической воспалительной дерматопатии.
Были отмечены и другие дерматологические эффекты витамина А, в частности, истончение рогового слоя и осветление общего тона кожи. Его можно использовать для коррекции признаков старения, таких как шероховатость и кератоз, поверхностные морщины и неравномерная пигментация. Не случайно третиноин (0,05%) был активным ингредиентом Renova, первого средства для местного омоложения кожи, выпущенного в 1996 году и даже одобренного FDA для уменьшения тонких линий и морщин на лице, включая «вороньи лапки» вокруг уголков глаз. (Обратите внимание, что за этим препаратом также стоял Альберт Клигман).
Однако высокая эффективность витамина А имеет и недостаток: подавляя активность сальных желез, ретинол может использоваться на коже с нормальной или повышенной секрецией сальных желез, тогда как дефицит сальных желез является противопоказанием. Чрезмерное истончение рогового слоя нарушает его барьерные свойства, резко снижается устойчивость к внешним воздействиям — развивается синдром чувствительной кожи, который включает в себя повышенное раздражение, склонность к воспалению и неприятные ощущения (вплоть до жжения). Обширная светлая пигментация делает кожу более чувствительной к ультрафиолетовому излучению, что может привести к фотодерматозам.
Как избежать пересечения тонкой грани между терапевтической эффективностью и клинической безопасностью? Очевидно, что применение этого высокоактивного препарата требует тщательного контроля. Помимо правильной оценки показаний и противопоказаний к назначению средств местного действия, содержащих ретинол, существуют определенные хитрости, которые разработчики и производители используют не только для минимизации рисков, но и для улучшения желаемых результатов.
Некоторые из этих методов обсуждаются в данной статье, но мы начнем с обсуждения воздействия витамина А на кожу.
Что стоит за клиническими эффектами витамина А
Большинство наблюдаемых кожных реакций, связанных с местным применением витамина А, обусловлены его прямым воздействием на экспрессию генов, контролирующих деление клеток 2. Делящиеся клетки часто более чувствительны к уровню витамина А. Поэтому при длительном дефиците витамина А (гиповитаминозе) первыми признаками недостатка являются фолликулярный гиперкератоз и общая сухость кожи, что связано с замедлением обновления эпидермиса и рогового слоя. При хроническом гипервитаминозе кожа становится тонкой, сухой и реактивной, ногти — ломкими, слизистая оболочка полости рта воспаляется, развиваются язвы. В этом состоянии кератиноциты в эпидермисе меняются очень быстро, они не успевают созреть и сформировать правильный роговой слой — он становится тонким, его барьерные структуры изменяются, а барьерная функция ухудшается.
Количество кожного сала уменьшается как при гипо-, так и при гипервитаминозе А. Сальные клетки часто делятся, как и базальные кератиноциты. Новообразованная клетка синтезирует и накапливает липиды, в какой-то момент ее мембрана лопается, и все содержимое (липиды, фрагменты органелл и клеточной мембраны) оказывается в полости сальной железы, где смешивается в единую массу — кожное сало. При гиповитаминозе А деление клеток сальной железы замедляется или меньшее количество клеток достигает зрелости, поэтому клетки лопаются и общий объем кожного сала уменьшается. При гипервитаминозе А, с другой стороны, количество митозов увеличивается, но клетки сальных желез не успевают накопить достаточное количество липидов, прежде чем погибнут. Таким образом, способность сальных желез вырабатывать кожное сало в этом случае также снижается.
Что касается осветления пигментации, то меланоциты плохо реагируют на витамин А, хотя и накапливают его. Ретинол не является обесцвечивающим средством, которое предотвращает синтез меланина непосредственно в меланоцитах. Однако он ускоряет отшелушивание пигментсодержащих кератиноцитов, что помогает осветлить общий тон кожи, не обесцвечивая пигментированные участки.
Фибробласты и клетки иммунной системы в коже также не относятся к числу незрелых клеток, которые быстро делятся. Конечно, им также необходим витамин А, но для других процессов. Возможно, в этом случае существуют негеномные механизмы действия ретинола на клетки 3. Мы знаем о них гораздо меньше, но достаточно, чтобы предположить, что они не определяют ответ кожи на местное применение витамина А.
Включение витамина А в разных формах в рецептуру
Одна из систем контроля, которую ввели производители, похожа на ту, которую использует наш организм. То есть витамин А — это не одно конкретное вещество, а целый ряд веществ, которые в нашем организме превращаются друг в друга одно за другим, пока не образуется конечная форма, которая является биологически эффективной 4.
Витамин А, как и другие витамины, поступает в наш организм через пищу — растительную (в виде каротиноидов) и животную (в виде ретинола). Биотрансформация каротиноидов начинается уже в кишечнике — в клетках слизистой оболочки кишечника бета-каротин под действием фермента диоксигеназы расщепляется на две молекулы ретинола (альдегидная форма), которые затем окисляются до ретинола (спиртовая форма). Затем ретинол всасывается в кровь и вместе со специфическими транспортными белками попадает в печень по воротной вене, где накапливается в гепатоцитах.
Печень является основным хранилищем витамина А в организме животных. Из печени он распределяется по всем тканям и достигает каждой живой клетки. Транспортные белки остаются вне клетки, а ретинол попадает внутрь клетки и связывается с внутриклеточным белком, связывающим ретинол (CRBP). В такой форме он может долгое время оставаться в цитоплазме, пока клетке не потребуется его активировать. Активация происходит посредством специфических ферментов, которые обратимо окисляют спирт (ретинол) до альдегида (ретинол), а затем необратимо окисляют альдегид до кислоты (транс-ретиноевой кислоты или 9-цис-ретиноевой кислоты). Ретиноевая кислота (РА) является конечным продуктом биотрансформации витамина А и его активной формой, обеспечивающей клеточную активность.
После образования RC процесс становится неконтролируемым — кислота быстро проникает в ядро клетки и связывается с ядерными рецепторами RAR (для транс-RC) или RXR (для 9-цис-RC). Эти рецепторы контролируют экспрессию многих генов, но особенно тех, которые участвуют в клеточной пролиферации, поэтому основное действие RAR на клетку заключается в стимуляции клеточного деления. А раз так, то наиболее чувствительными к RC являются быстро делящиеся клетки — в коже это базальные кератиноциты и клетки сальных желез. Они являются основными мишенями топических ретиноидов и связаны с дерматологическими эффектами этих веществ.
Витамин А в любой его форме — это небольшое жирорастворимое вещество, которое после нанесения на кожу легко проникает через липидный барьер и достигает живых клеток эпидермиса. Он так же легко проникает в экскреторные протоки сальных желез и достигает клеток сальных желез. Клетки на этом пути принимают и накапливают витамин А, но больше всего реагируют базальные кератиноциты и клетки сальных желез, поскольку эти клетки быстро делятся.
Выше мы обсудили, к чему приведет стимулирование деления этих клеток. Если клетки «кормить» витамином А в неактивной форме (эфир, спирт, альдегид), они могут накапливать его и активировать при необходимости, и этот процесс является саморегулируемым. Однако чем дальше предшественник находится в цепи биотрансформации от конечной активной формы, тем больше времени требуется для его активации. Однако, когда активная форма витамина А (кислота) наносится на кожу, у клетки нет выбора — RC не накапливается, а направляется прямо в ядро и связывается с ядерными рецепторами, запуская клеточный ответ. По этой причине ретиноевая кислота включена в список лекарственных средств и не может использоваться в косметике, в то время как ее неактивные предшественники разрешены для использования в косметике.
